新年新气象,学习新姿势

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最近几年全球医疗器械的法规政策都在进行重大变革,现存42年的美国FDA医疗器械审批路径将在明年展开改革,而新版欧盟MDR和IVDR已于2017年5月发布,并将于2020和2022年强制执行。

我们郭家局早已在4年前开始了法规的改革,目前正在走上正轨,可以说这次又是引领了潮流,牛X。但是对于国内注册的苦逼RA来说,不管法规怎么改,产品注册的过程都是一场撕逼大战,里里外外没完没了的撕,保持耐撕的本质实属不易。

新的一年,计划学点不一样的,先从欧盟的法规入手,在学习新版法规之前先来了解一下现行有效的MDD,本篇用于记录学习心得,持续更新中……

医疗器械CE认证

CE认证由制造商声明其产品符合所有与产品相关的欧盟指令中的基本要求。指令中同时规定了CE标记的尺寸和外观。

具有CE标记的产品可以在欧洲经济区(EEA)内自由销售,CE不是自愿性的质量标记,也不归认证机构所有。

注:欧洲经济区国家包括欧盟(EU)成员国和欧洲自由贸易联盟(European Free Trade Association,简称EFTA)国家,具体关系见英国人的解释。欧洲经济区内的人口比美国、加拿大、日本的人口数量总和要多。

MDD旨在协调整个欧洲对产品安全的要求,授权制造商进行符合性声明,允许第三方认证机构(NB)进行客观验证,由主管机构(CA)强制要求,通过推荐性标准实施,并且基于规则(Rules based)而非清单(List based)。

对于MDD的执行,EEA各成员国自行决定如何将其纳入本国法律,大多数国家使用其消费者保护法,有些国家对MDD进行了逐条转换,还有一些国家(例如英国)按照其本国法律条款的格式重新编写了MDD条款并引用其附录。

CE认证的指令由很多,对于医疗器械来说适用的指令主要包含Medical Devices指令,Machinery指令,Electrical equipment – LVD指令,EMC指令,Telecom equipment指令等。

Medical Devices指令分为:

  • 有源植入物(AIMD)指令 90/385/EEC
  • 医疗器械(MDD)指令 93/42/EEC
  • 体外诊断(IVD)指令 98/79/EC

93/42/EEC已经经历了多次修订(M1至M4),最重要的一次M5由2007/47/EC对其修订,2010年3月21日全面执行。其主要变化包括:向公众公开更多信息(来源于制造商和NB),提高了一些器械的分类,强调了临床数据的重要性并且强制要求上市后监管,增加了NB对技术文档的审查力度等。

其他一些修订还有例如:2003/12/EC 将乳房假体提升为III类,2005/50/EC 将髋关节、膝关节、肩关节植入物提升为III类。

更多关于MDD的指导性信息参见实施指南(俗称Blue Guide),其中介绍了例如欧盟监管机构(EU CA)共26个,其中英国的CA是MHRA。欧盟委员会(EU Commission)由各成员国组成,总部位于布鲁塞尔。NB超过70家,几乎每个成员国都有。医疗器械制造商则不计其数。

关于MDD的主要概括:

  • 基于产品风险进行分类(III类-最高风险;IIb类-中高风险;IIa类-中等风险;I类-低风险。风险等级基于制造商宣称的预期用途)
  • 符合性评价:依据风险等级,由NB或制造商进行。
  • 常规情况下的基本要求:应符合协调标准中的要求。
  • 制造商维护技术文档:出具DoC,并获取CE认证。

NB的符合性评价包括对QMS、产品(参考相关标准)的评价,大多数NB基于产品风险进行评价,风险越高的产品,NB的评价内容越多。对于组合器械,NB必须咨询其他监管机构:药品主管机构或EMEA。

产品的分类不同所选择的CE认证路径不同,制造商应负责产品的分类但必须取得NB的同意(指导原则见MEDDEV 2.4/1 Rev.8),如果意见不同可以由主管当局(如英国主管当局MHRA)进行“仲裁”。分类过程大概为:预期用途—>确认为医疗器械—>考虑定义—>考虑实施规则—>确认适用的规则—>确定分类。

举例:

第13条规则(Rule 13)所有含药器械都是III类。2007/47/EC在13条规则中增加了含有血液制品的器械。

作为药品进行监管的产品:预填充药品的注射器、医用氧气瓶、生理盐水、预填充药物的哮喘吸入器。

特殊规则:Rule 14、15、16、17、18。

分类规则修订:2003/12/EC将乳房植入物归类为III类;2005/50/EC将髋、膝、肩关节假体归类为III类。

AIMD分类:全部等同于MDD中的III类,包括其附件(如程控仪);所有植入式AIMD必须以灭菌形式提供。

IVD分类:附录II列出A类高风险IVD(血型诊断和HIV检测);B类中等风险IVD(如21三体,血糖,衣原体,PSA);附录II未列出的IVD为其他分类。对于自我诊断的IVD(如家用型怀孕测试试纸)有特殊要求。

MDD对于医疗器械(medical device)的定义:

  • The medical device is defined as an instrument, apparatus, appliance, software, material or other article, used on human beings for the purpose of Diagnosis, prevention, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for disease, injury or handicap. Investigation, replacement, monitoring of anatomy or physiological process. Control of conception
  • Does not achieve principal action by pharmacological process, immunological, or metabolic means, but maybe assisted in its function by such means

2007/47/EC对上述定义进行了修订:

  • ‘Medical device’ means any instrument, apparatus, appliance, software, material or other article, whether used alone or in combination, including the software intended by its manufacturer to be used specifically for diagnostic and/or therapeutic purposes and necessary for its proper application…..
  • Confirms of current “state of the art”

关键点:医疗器械必须是物理作用(与药品不同),必须用于人体(非用于动物),必须有医疗目的,其可以是软件(如果满足前面所述内容)。

EN ISO 22442定义了动物(组织),其可以用于:

  • 器械的主要部分:牛/猪心脏瓣膜,牙科或骨科用骨替代物,止血装置
  • 皮肤或胚胎:胶原,明胶,肝素
  • 生产过程中使用:油脂衍生物,如油酸和硬脂酸盐、胎牛血清、酶、培养基

指令2003/32:对可能含有TSE的物质的特殊要求:牛、绵羊、山羊、鹿、麋鹿、水貂和猫;胶原蛋白、明胶和牛脂必须符合人类消费的要求。NB必须将评估报告概述(SER)提交欧盟监管机构。MEDDEV 2.11/1 rev.2给出了指导原则。

医疗器械的指导性文件:

MEDDEVS:由欧盟委员会公布 http://ec.europa.eu/enterprise/medical_devices/index_en.htm

NBMED Recommendations:由公告机构工作组NBMED公布

Consensus Statements:由公告机构工作组NBMED公布

获得CE认证之后的工作包括:

  • 维护质量管理系统
  • 维护技术文档
  • 进行上市后监督(警戒)
  • NB监督

符合性评价

基本原则见GHTF/SG1/N40:2006. 评价路径见其附录。

Product Annexes

附录II Para4:设计文档审评 – 提交技术文档审评;NB检查文档是否符合指令要求;一次性检查(通常通过另外的模块来证明生产的一致性,5年有效,设计变更时需要更新)。

附录III:型式检验 – 提交产品和技术文档审评;NB测试产品并检查文档(依据附录II.4);一次性检查(通常通过另外的模块来证明生产的一致性,5年有效,设计变更时需要更新)。

附录IV:批量发布(Batch Release)- NB检查每个产品,或每个批次的样品;如适用,通过技术文档和EC型式检验证书进行验证;证书长期有效但是仅限已验证的批次。

QA Annexes

附录II Para3:设计、生产及最终检查 – 全面质量保证:基于ISO 13485(包括审评技术文档,2007/47/EC增加了样品的要求);确保建立已确认的设计流程且产品的生产符合技术文档。

附录V:生产及最终检查 – 生产QA:基于ISO 13485但不包含产品设计(包括审评技术文档,2007/47/EC增加了样品的要求);确保产品的生产、测试或检查符合技术文档。

附录VI:最终检查及检测 – 生产QA:基于ISO 13485但不包含产品设计和生产(包括审评技术文档,2007/47/EC增加了样品的要求);证明产品的检测或检查可以保证符合技术文档。

 

符合性声明 – 附录VII:

  • 制造商:准备技术文档,编写符合性声明
  • NB的行动仅限灭菌和测量设备
  • 附录VII.3包含技术文档的基本要求:必须可以评价;2007/47/EC明确了内容。

 

以上为MDD的概况,当前已有NB不再接受基于MDD的CE认证申请,因此需要按照最新的MDR要求来准备,后续将详细更新MDR相关信息。